唐人街探案2的剧情介绍承接了第一部的喜剧侦探风格，将舞台从泰国曼谷搬到了美国纽约。故事开始于唐仁（王宝强饰）以结婚为名，将外甥秦风（刘昊然饰）骗至纽约，实则让其参加一场世界名侦探大赛，目标是赢取巨额奖金。然而，案件很快从一场竞赛演变成一场必须争分夺秒的真实追凶。
核心案件是一起诡异的连环杀人案。纽约市发生多起死者被活体取走器官的命案，凶手严格遵循中国古代道教文化中“炼丹”的要素，按五行（金、木、水、火、土）选择地点、命格和杀人方式。秦风、唐仁与在比赛中结识的各国侦探，包括黑客少女Kiko、力大无穷的美国侦探詹姆斯等，被迫卷入这场与时间赛跑的破案游戏。他们需要在纽约这座国际化大都市里，从曼哈顿到唐人街，追查晦涩难懂的道教符号与现代罪案之间的隐秘联系。
随着调查深入，一个名为“镇灵符”的关键线索浮现，指向隐藏于纽约市中心的一座古老道教寺庙。剧情在层层推理中不断反转，真假凶手扑朔迷离。秦风凭借其超凡的记忆与推理能力，逐渐拼凑出真相的拼图，而唐仁则以其看似胡闹实则内含民间智慧的方式，屡屡提供意想不到的突破口。这对反差极大的搭档，在纽约街头经历了从追车、枪战到化装舞会的各种冒险，笑料百出。
影片的高潮在医院的最终对决中到来。当众人以为抓住真凶时，秦风通过细节洞察到更深层的阴谋，真正的幕后主使竟是与案件调查关系极为密切之人，其动机源于对长生不老的疯狂追求与对命运的扭曲反抗。整个破案过程可谓是对观众智力的一次挑战，也难怪许多影迷看完后都会涌入侦探吧热烈讨论其中的每一个伏笔和逻辑链条。最终，案件虽告破，但秦风面对人性之复杂与善恶边界的模糊，陷入了更深的思考，也为后续故事埋下了引子。整部电影融合了本格推理、文化符号与动作喜剧，在异国风情的烘托下，完成了一场紧张刺激又妙趣横生的探案之旅。