在东京的喧嚣背后，工藤新一的命运被两个黑衣男子的身影彻底改变。APTX-4869的毒药未能夺去他的生命，却将他禁锢在江户川柯南的孩童身躯里。由此，“名侦探柯南”绵延二十余载的主线故事缓缓拉开帷幕，其核心始终围绕柯南与神秘黑衣组织的对抗，以及他恢复原身的执着追寻。
这条主线的骨架，由几个关键部分紧密构筑。首要的自然是黑衣组织，这个笼罩在迷雾中的跨国犯罪集团，以酒名为代号，其庞大的势力与冷酷的手段是柯南一切行动的原动力。组织的核心成员，如冷酷的琴酒、神秘的贝尔摩德、亦敌亦友的波本（安室透），以及与柯南有着相似遭遇的灰原哀（宫野志保），他们的每一次登场都牵动着剧情的神经。灰原哀的出现，不仅带来了解药的希望，更揭开了药物研究的黑暗过往与组织的深层秘密。
与组织对抗的，则是以柯南为首的“红方”势力。逐渐知晓真相的毛利兰、提供技术与情报支援的工藤优作与阿笠博士、关西的高中生侦探服部平次，以及后期身份逐一揭晓的FBI探员赤井秀一、CIA谍报员水无怜奈，乃至日本公安的安室透，共同织成一张对抗黑暗的同盟网络。他们之间的合作、试探与情报博弈，构成了主线中智力与勇气的双重奏。
主线剧情的推进，依赖于一系列关键节点。皮斯可暗杀议员事件首次正面触及组织；满月之夜的双重谜案揭示了贝尔摩德与柯南、小兰之间复杂的羁绊；红与黑的碰撞系列上演了赤井秀一假死与CIA卧底水无怜奈的重磅戏码，其情节之曲折，至今仍是粉丝们在侦探吧里反复剖析的经典。而列车篇的生死时速，则几乎将灰原哀逼入绝境。这些高潮段落之间，散布着无数看似独立的案件，却常常如拼图般，不经意间嵌入组织相关人物或技术的碎片，推动着暗线的发展。
寻找恢复身体的方法，是贯穿始终的个人目标。APTX-4869的解药研究在希望与挫折间反复，每一次短暂的复原都伴随着巨大的风险与情感的波澜。与此同时，毛利兰对真相的隐约察觉与新一不能言说的苦衷，构成了故事中最动人的情感张力。如今的主线，已深入到乌丸莲耶——这位被暗示为组织幕后“那位先生”的千亿富豪，以及羽田浩司案所遗留的暗号，将朗姆的身份与目的推向台前。
这场漫长的智力游戏，早已超越了简单的善恶对决。它关乎身份、信任、牺牲与守护。在侦探吧的讨论中，粉丝们热衷于梳理每一处伏笔，分析每一个角色的立场。黑衣组织的终极目的、红方内部的微妙平衡、柯南最终的选择，这些悬而未决的谜题，如同黑夜中的灯塔，持续吸引着观众在重重迷雾中寻找真相的微光。故事仍在继续，每一次危机都可能是通往终局的阶梯，每一次重逢都可能是下一次离别的伏笔。